Anticorps bispécifiques

Anticorps bispécifiques

Validation à l'aide d'un modèle de souris humanisée CD3ɛ


Les anticorps bi-spécifiques (Bi-Abs) peuvent rapprocher deux cibles différentes et ainsi forcer le contact entre différentes cellules. Il existe deux types de Bi-Abs : ceux qui engagent des lymphocytes T (BiTE) ou d'autres cellules immunitaires et ceux dirigés contre deux cibles tumorales différentes.

Mode d'action des anticorps bispécifiques. Dans cet exemple, la liaison simultanée du Bi-Ab à un antigène tumoral et au récepteur CD3 à la surface des cellules T déclenche l'activation des cellules T pour entraîner la lyse des cellules tumorales.

En utilisant la technologie de couplage BTG, la plateforme de biochimie peut générer deux formats distincts de Bi-Abs (anticorps bispécifiques) :

  • IgG-Fab : ce format permet d’assurer une bonne affinité envers les antigènes tumoraux et une longue demi-vie du Bi-Ab.

  • Fab x 2 : en raison de leur petite taille (~ 100 KDa), ces Bi-Abs devraient permettre une meilleure pénétration dans les tissus, une propriété essentielle dans le traitement de tumeurs solides.

 

 

Formats d’anticorps bispécifiques à MImAbs. Les IgG-Fab ou Fab x 2 sont générés par conjugaison BTG, purifiés et leur liaison aux antigènes cibles vérifiée. En adaptant la technologie BTG à la production de Bi-Abs, MI-mAbs peut rapidement et efficacement générer des Bi-Abs à l’échelle du mg avec un degré de pureté élevé (typiquement> 95%).

D'autres formats peuvent être conçus et produits, tels que des Bi-Abs double scFv. Cependant, ce dernier format peut être associé à une faible stabilité en fonction de l’anticorps parental.

Une limite majeure au développement de Bi-Abs est la conception et la réalisation d'études in vivo pour la preuve de concept puisqu’il faut exprimer non pas une, mais deux cibles humaines chez la souris.  MImAbs produit préférentiellement des Bi-Abs ciblant le CD3e humain ; pour leur validation, un modèle de souris a été développé où le gène CD3e murin a été humanisé par gene editing (souris knock-in).

             

 

Comme décrit dans la page Souris humanisée CD3ɛ de MImAbs, cet outil puissant a maintenant été validé avec le Blinatumomab, un « T-cell engager » qui cible les antigènes CD3 et CD19 humains et a été approuvé par la FDA en tant que deuxième en ligne de traitement pour la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B.