Anticorps bispécifiques

Anticorps bispécifiques

Validation à l'aide d'un modèle de souris humanisée CD3ɛ


Les anticorps bi-spécifiques (Bi-Abs) peuvent rapprocher deux cibles différentes et ainsi forcer le contact entre différentes cellules. Il existe deux types de Bi-Abs : ceux qui engagent des lymphocytes T (BiTE) ou d'autres cellules immunitaires et ceux dirigés contre deux cibles tumorales différentes.

Mode d'action des anticorps bispécifiques. Dans cet exemple, la liaison simultanée du Bi-Ab à un antigène tumoral et au récepteur CD3 à la surface des cellules T déclenche l'activation des cellules T pour entraîner la lyse des cellules tumorales.

En utilisant la technologie de couplage BTG, la plateforme de biochimie peut générer deux formats distincts de Bi-Abs (anticorps bispécifiques) :

  • IgG-Fab : ce format permet d’assurer une bonne affinité envers les antigènes tumoraux et une longue demi-vie du Bi-Ab.

  • Fab x 2 : en raison de leur petite taille (~ 100 KDa), ces Bi-Abs devraient permettre une meilleure pénétration dans les tissus, une propriété essentielle dans le traitement de tumeurs solides.

 

 

Formats d’anticorps bispécifiques à Mi-mAbs. Les IgG-Fab ou Fab x 2 sont générés par conjugaison BTG, purifiés et leur liaison aux antigènes cibles vérifiée. En adaptant la technologie BTG à la production de Bi-Abs, MI-mAbs peut rapidement et efficacement générer des Bi-Abs à l’échelle du mg avec un degré de pureté élevé (typiquement> 95%).

D'autres formats peuvent être conçus et produits, tels que des Bi-Abs double scFv. Cependant, ce dernier format peut être associé à une faible stabilité en fonction de l’anticorps parental.

Une limite majeure au développement de Bi-Abs est la conception et la réalisation d'études in vivo pour la preuve de concept puisqu’il faut exprimer non pas une, mais deux cibles humaines chez la souris.  MI-mAbs produit préférentiellement des Bi-Abs ciblant le CD3e humain ; pour leur validation, un modèle de souris a été développé où le gène CD3e murin a été humanisé par gene editing (souris knock-in).

             

 

Comme décrit dans la page Souris humanisée CD3ɛ de MI-mAbs, cet outil puissant a maintenant été validé avec le Blinatumomab, un « T-cell engager » qui cible les antigènes CD3 et CD19 humains et a été approuvé par la FDA en tant que deuxième en ligne de traitement pour la leucémie lymphoblastique aiguë à cellules B.